在擊敗武田家後,織田信長將織田家的家督之位傳給其子織田信忠,將美濃及尾張的統治權交給他,自己則在近江另建安土城,方便控制京都。此時,毛利家挾帶著強大的水軍和織田家的九鬼嘉隆在木津川口決戰,織田軍大敗,接著上杉軍統一了能登,然後在手取川與織田軍大戰,織田軍又敗。但此時已然進入冬天,謙信退回越後,隔年謙信死亡,上杉家陷入奪位鬥爭,無力出兵。而毛利家則於同年七月在木津川口,被織田軍打敗,接著信長派出明智光秀討平丹波、若狹等地諸侯。
兩年後,信長派秀吉討伐毛利,並讓本願寺顯如上人屈服,放棄跟織田家對抗。此時信長霸業如日中天,除了命柴田勝家攻打上杉家、秀吉攻打毛利家、丹羽長秀入侵四國外,自己則率領本軍與德川、北条共滅武田家,將武田一族趕盡殺絕,又命瀧川一益攻打北条家。
信長將所有的部隊都分發出去攻打其他大名時,為了慶祝武田家被消滅,信長邀請家康到安土城遊玩,並且到京都去拜謁天皇。此時,秀吉向信長徵求援軍,並要求信長出征。於是信長命令明智光秀的部隊增援秀吉的軍隊,且計畫率軍出征。信長進入京都後,向天皇呈報武田家滅亡的捷報,也接受公卿(天皇系統的官,稱為公卿)的祝賀,信長當時也是很高興,也很自信,於是只帶了數十個侍衛進入本能寺,等待數日後領軍攻打毛利家。
此時明智光秀已經陰謀叛變,在得知信長只帶數十人在本能寺後,立即整軍向本能寺進攻。信長在明智軍抵達時,曾經反擊,擊退前鋒部隊。但是因為人數過少,所以信長毅然下令焚燒本能寺,自己則在寺中切腹,寧可讓火焰吞噬他的身軀,也不願意明智光秀得到他的首級而大肆侮辱。二十七歲崛起於尾張,四十餘歲便稱霸天下的一代奇才,就此葬身本能寺,本年信長四十九歲。嫡子信忠聽到明智光秀叛變後,率領五百人攻擊明智光秀,戰敗自殺。
此時天下之勢也因為本能寺之變而起了變化。織田家分為數個軍團,誰也不服誰,但這情況並不長久,因為秀吉在本能寺之變後半個月內便擊敗明智光秀,成為織田家中勢力最大的軍團。後來的清洲會議便幾乎是由秀吉一人主導,進而奪取織田家實權。
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